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TET2, el director de orquesta de las células tumorales durmientes

El Dr. Héctor G. Palmer, investigador principal del Grupo de Células Madre y Cáncer del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y la Dra. Isabel Puig han descubierto una nueva diana terapéutica que podría ayudar a eliminar estas células resistentes a los fármacos y responsables de las recaídas, el factor epigenético TET2. Con este nuevo descubrimiento se abre una línea de investigación que permitará entender los mecanismos tras la resistencia a los tratamientos, así como el por qué algunos pacientes recaen en la enfermedad. La investigación se ha publicado en The Journal of Clinical Investigation. Ver nota VHIO

Para intentar responder a estas dos cuestiones, los investigadores del VHIO centraron sus esfuerzos en estudiar una paradoja dentro del cáncer: las células tumorales durmientes. Y es que en resumen un tumor no deja de estar conformado por un grupo de células que han adquirido una serie de alteraciones que les permiten crecer sin control y multiplicarse de forma continua. Todas salvo unas células que por diversos mecanismos celulares entran en latencia.

Este estado de reposo les facilitaba hasta la fecha desarrollar resistencia a la mayoría de los fármacos, que frenan el crecimiento de los tumores matando aquellas células que proliferan, pero dejando ilesas las dormidas. Esto les permite ejercer como semillas de la enfermedad. Indetectables en el organismo, y por motivos aun desconocidos, en un momento determinado despiertan, actúan como células madre y regeneran el tumor original o se propagan a otros órganos, lo que se conoce como metástasis.

TET2, el talón de Aquiles

Tras una investigación de varios años que les ha permitido poder identificar y aislar estas células durmientes, ahora el equipo de investigadores de VHIO ha podido identificar sus características, descubriendo como el factor epigenético TET2 era clave. “Existen mecanismos ancestrales que podemos observar en otros escenarios biológicos, como la hibernación o la letargia en la que algunos seres vivos entran en momentos de adversidad para sobrevivir ante la falta de nutrientes explica el Dr. Palmer–. Al igual que estos casos no patológicos, en el caso del cáncer las células no solo paran su maquinaria de crecimiento, sino que lo hacen de forma muy ordenada, permitiendo preservar todo su potencial para regenerar un tumor en el momento de despertarse”. En este escenario, TET2 actúa como un director de orquesta que conduce con precisión la actividad global del genoma para que se recoja ordenadamente y obliga a la célula a dormirse sin perder todo su futuro potencial maligno.

Una vez identificado este talón de Aquiles de las células tumorales durmientes, el trabajo del Dr. Palmer y la Dra. Puig se ha centrado en demostrar cómo la eliminación artificial de TET2 sirve para matar a todas las células tumorales durmientes, siendo de esta forma una excelente diana terapéutica. “Desde que identificamos TET2 como el talón de Aquiles de las células durmientes, estamos desarrollando nuevos fármacos para bloquear su actividad enzimática. Estos fármacos permitirán eliminar las células resistentes de los tumores y prevenir futuras recaídas” añade el Dr. Héctor Palmer.

La investigación llevada a cabo con estas células durmientes no solo ha servido para identificar a TET2 como una posible diana terapéutica, también para definir un biomarcador que ayude a identificar estas células durmientes y resistentes a los tratamientos como explica el Dr. Palmer. “TET2 es un enzima que oxida el genoma tumoral dejando una huella (la 5-hidroximetilcitosina o 5hmC) que puede medirse con técnicas convencionales de laboratorio. Nosotros hemos demostrado que una alta actividad de TET2 implica altos niveles de 5hmC y una mayor posibilidad de resistir a los tratamientos y de que los pacientes recaigan. Detectando las células con 5hmC podemos predecir si un paciente resistirá a los tratamientos y si recaerá más pronto”.

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